Kardiale Sicherheit der MCL-1-Hemmung im humanisierten Mausmodell
MCL-1 ist ein zentrales anti-apoptotisches Protein und ein vielversprechendes onkologisches Zielmolekül. Frühe klinische Studien mit MCL-1-Inhibitoren zeigten jedoch unerwartete Anstiege des kardialen Troponins, was Bedenken hinsichtlich einer möglichen Kardiotoxizität aufkommen ließ. Konventionelle Mausmodelle bilden humanrelevante kardiale Effekte aufgrund speziesspezifischer Unterschiede in der MCL-1-Pharmakologie nur unvollständig ab.
Wir untersuchten die kardialen Effekte des selektiven MCL-1-Inhibitors MIK665 in einem humanisierten MCL-1-Mausmodell. Die Tiere wurden wöchentlich behandelt; erfasst wurden kardiale Biomarker, die linksventrikuläre Funktion mittels Echokardiographie sowie myokardiale Transkriptomänderungen zum Zeitpunkt der maximalen Behandlungsintensität (Tag 14) und nach Therapieende (Tag 21).
Die MIK665-Behandlung führte zu einem zeitabhängigen Anstieg des zirkulierenden kardialen Troponin T ohne nachweisbare Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion. Die Transkriptomanalyse zeigte eine koordinierte Unterdrückung mitochondrialer und kontraktiler Genprogramme während der Behandlung, begleitet von einer Aktivierung stress- und immunassoziierter Signalwege. Nach Therapieende sank das Troponin wieder, und das myokardiale Transkriptom verschob sich zu einem eigenständigen Erholungsprofil.
Weiterführende funktionelle und histologische Analysen zeigten keine ausgeprägte systolische Dysfunktion, keine Strain-detektierbare Beeinträchtigung und keine vermehrte fibrotische Umbauung. Die Befunde sprechen für eine weitgehend reversible kardiale Stressantwort statt einer strukturellen oder funktionellen Kardiotoxizität und unterstreichen den Wert humanisierter präklinischer Modelle für eine verbesserte translationale kardiale Sicherheitsbewertung.
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