Ausgewählte Arbeiten & Patente

Anthrazykline wie Doxorubicin gehören nach wie vor zu den am häufigsten eingesetzten Krebsmedikamenten, ihre kardiotoxischen Nebenwirkungen sind jedoch noch immer nicht vollständig verstanden, und eine wirksame Vorbeugung fehlt bislang. Diese Arbeit beschreibt einen bisher unbekannten mechanistischen Zusammenhang zwischen Doxorubicin-induzierter Topoisomerase-IIb-Aktivität und der MEF2-getriebenen pathologischen Genexpression in Kardiomyozyten: Doxorubicin rekrutiert Topoisomerase IIb bevorzugt an MEF2-assoziierte kardiale Genpromotoren und verstärkt dadurch die MEF2-Aktivität.

Der Pan-HDAC-Inhibitor SAHA wirkt dem entgegen – allerdings nur, wenn HDAC4 vorhanden ist: SAHA fördert die Acetylierung des Chaperons 14-3-3, wodurch dessen Bindung an HDAC4/5 gestört wird. Dies hält diese Klasse-IIa-HDACs im Zellkern zurück und unterdrückt die MEF2-getriebene Transkription. In Mäusen reduzierte die SAHA-Kotherapie die Doxorubicin-induzierte kardiale Dysfunktion und Fibrose, während ein kardiomyozyten-spezifischer Verlust von HDAC4 diesen Schutz aufhob. Die Ergebnisse positionieren HDAC-Inhibition als mögliche kardioprotektive Repurposing-Strategie im Rahmen der Anthrazyklin-Chemotherapie.

MCL-1 ist ein zentrales anti-apoptotisches Protein und ein vielversprechendes onkologisches Zielmolekül. Frühe klinische Studien mit MCL-1-Inhibitoren zeigten jedoch unerwartete Anstiege des kardialen Troponins, was Bedenken hinsichtlich einer möglichen Kardiotoxizität aufkommen ließ. Konventionelle Mausmodelle bilden humanrelevante kardiale Effekte aufgrund speziesspezifischer Unterschiede in der MCL-1-Pharmakologie nur unvollständig ab.

Wir untersuchten die kardialen Effekte des selektiven MCL-1-Inhibitors MIK665 in einem humanisierten MCL-1-Mausmodell. Die Tiere wurden wöchentlich behandelt; erfasst wurden kardiale Biomarker, die linksventrikuläre Funktion mittels Echokardiographie sowie myokardiale Transkriptomänderungen zum Zeitpunkt der maximalen Behandlungsintensität (Tag 14) und nach Therapieende (Tag 21).

Die MIK665-Behandlung führte zu einem zeitabhängigen Anstieg des zirkulierenden kardialen Troponin T ohne nachweisbare Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion. Die Transkriptomanalyse zeigte eine koordinierte Unterdrückung mitochondrialer und kontraktiler Genprogramme während der Behandlung, begleitet von einer Aktivierung stress- und immunassoziierter Signalwege. Nach Therapieende sank das Troponin wieder, und das myokardiale Transkriptom verschob sich zu einem eigenständigen Erholungsprofil.

Weiterführende funktionelle und histologische Analysen zeigten keine ausgeprägte systolische Dysfunktion, keine Strain-detektierbare Beeinträchtigung und keine vermehrte fibrotische Umbauung. Die Befunde sprechen für eine weitgehend reversible kardiale Stressantwort statt einer strukturellen oder funktionellen Kardiotoxizität und unterstreichen den Wert humanisierter präklinischer Modelle für eine verbesserte translationale kardiale Sicherheitsbewertung.

Diese Studie untersucht zirkulierendes Musclin als Biomarker, der die Funktion der Skelettmuskulatur mit einer subklinischen kardialen Funktionsstörung bei Krebspatient:innen verbindet. Die Ergebnisse weisen auf einen gemeinsamen Signalweg zwischen krebsassoziiertem Muskelabbau und einer frühen kardialen Beeinträchtigung hin.

Diese Studie untersucht, wie sich ein akutes Koronarsyndrom auf das Langzeitüberleben von Krebspatient:innen auswirkt. Sie liefert wichtige prognostische Daten für diese besonders vulnerable Patientengruppe.

Diese Arbeit untersucht die Häufigkeit einer koronaren Herzkrankheit bei Patient:innen mit onkologischer Grunderkrankung und erhöhtem Troponin. Ein zentrales Ergebnis ist, dass bei rund 10 % der asymptomatischen Patient:innen mit erhöhtem Troponin T eine interventionsbedürftige koronare Herzkrankheit vorlag. Klassische Risikofaktoren wie Rauchen, ein erhöhter BMI und eine bereits bestehende koronare Herzkrankheit erwiesen sich als prädiktive Marker.

Diese prospektive Kohortenstudie begleitete 137 Patient:innen, die am Universitätsklinikum Heidelberg mit CAR-T-Zell-Konstrukten behandelt wurden. Kardiale Biomarker, EKG und Echokardiographie wurden vor der Lymphodepletion bis sechs Monate nach der Infusion erhoben. Ziel war zu prüfen, ob klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren und kardiale Biomarker die Gesamtmortalität und Kardiotoxizität in dieser Patientengruppe vorhersagen können.

Eine verdickte Septumwand vor Therapiebeginn war mit einem erhöhten Sterberisiko verbunden, mit einem ähnlichen Trend für eine reduzierte Auswurffraktion vor Behandlung. Am auffälligsten war, dass ein Anstieg des hochsensitiven Troponin T um 50 % oder mehr innerhalb der ersten zwei Wochen nach Infusion die Gesamtmortalität vorhersagte, während kein einzelner Ausgangsparameter kardiale Ereignisse zuverlässig vorhersagen konnte. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine bereits bestehende kardiale Beeinträchtigung und die frühe Biomarker-Kinetik helfen könnten, Patient:innen zu identifizieren, die von einer engmaschigeren kardio-onkologischen Überwachung während der CAR-T-Zelltherapie profitieren würden.

Anthrazykline wie Doxorubicin gehören nach wie vor zu den am häufigsten eingesetzten Krebsmedikamenten, ihre kardiotoxischen Nebenwirkungen sind jedoch noch immer nicht vollständig verstanden, und eine wirksame Vorbeugung fehlt bislang. Diese Arbeit beschreibt einen bisher unbekannten mechanistischen Zusammenhang zwischen Doxorubicin-induzierter Topoisomerase-IIb-Aktivität und der MEF2-getriebenen pathologischen Genexpression in Kardiomyozyten: Doxorubicin rekrutiert Topoisomerase IIb bevorzugt an MEF2-assoziierte kardiale Genpromotoren und verstärkt dadurch die MEF2-Aktivität.

Der Pan-HDAC-Inhibitor SAHA wirkt dem entgegen – allerdings nur, wenn HDAC4 vorhanden ist: SAHA fördert die Acetylierung des Chaperons 14-3-3, wodurch dessen Bindung an HDAC4/5 gestört wird. Dies hält diese Klasse-IIa-HDACs im Zellkern zurück und unterdrückt die MEF2-getriebene Transkription. In Mäusen reduzierte die SAHA-Kotherapie die Doxorubicin-induzierte kardiale Dysfunktion und Fibrose, während ein kardiomyozyten-spezifischer Verlust von HDAC4 diesen Schutz aufhob. Die Ergebnisse positionieren HDAC-Inhibition als mögliche kardioprotektive Repurposing-Strategie im Rahmen der Anthrazyklin-Chemotherapie.

This publication represents a pivotal step in advancing cardio-oncology by identifying and validating cardio-muscular biomarkers that allows the diagnosis and risk stratification of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-associated myocarditis. Through integration of large-scale registry analysis, the study moves beyond conventional cardiac markers, introducing cut-offs for clinical decision making. It establishes a benchmark for biomarker-driven management of ICI myocarditis and sets a visionary precedent for personalized, immune-toxicology-guided cardiology. The findings have informed clinical guideline discussions and underlines the power of small-number, deep-phenotyped patient cohorts. It is a representative publication showing the potential of future strategies of specialized outpatient clinics.

This publication presents the first transcriptomic analysis of myocardial biopsies from patients with immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated myocarditis. The study identifies Guanylate Binding Protein 5 (GBP5) as significantly dysregulated, suggesting its involvement in cardiac inflammatory responses. GBP5, previously uncharacterized in cardiovascular disease, emerges here as a potential marker and mechanistic contributor to immune-mediated cardiotoxicity. The work provides a basis for further functional studies on GBP5 in the context of cardiac inflammation and beyond. Methodologically, the integration of human biopsy data into cardio-immunology research underscores the potential of tissue-level transcriptomics to refine biomarker discovery and pathophysiological understanding.

This study uncovers a previously unrecognized epigenetic-metabolic signaling axis in the heart, linking a proteolytic fragment of HDAC4 to regulation of the hexosamine biosynthetic pathway. The findings demonstrate how neurohumoral stress can induce lasting metabolic reprogramming via chromatin-linked mechanisms, reshaping our understanding of transcriptional control in cardiac disease. By integrating in vivo models, metabolomics, and chromatin biology, the study provides compelling evidence that metabolic flexibility in the heart is actively governed by signaling pathways that are therapeutically accessible. This work has opened new avenues for targeting metabolic remodeling in heart failure and has influenced subsequent research on cardiac epigenetics.